Наталья
09 Апреля в 0:00
1490
0
Общие сведения
Уже сейчас громаден фактический материал, накопленный современной возрастной физиологией, биохимией, морфологией и биофизикой.
Для дальнейшего развития геронтологии и онтофизиологии крайне важно обобщение всех этих данных в виде полноценной действенной теории онтогенеза, вскрывающей его ведущие факторы.
Теория кардиостимулятора или часы: инволюция иммунной и эндокринной систем будет регулироваться в определенные моменты жизни, действуя как «биологические часы». Генетическая теория: она основывалась бы на существовании одного или нескольких генов, которые кодифицировали бы процесс. Для всех этих теорий были найдены научные свидетельства, которые частично поддерживают их; Однако ни один из них не доказал, что основной причиной может стать старение. И что самое главное, ни один из них не смог разработать какое-либо лечение, чтобы эффективно и эффективно сократить последствия времени, а также продлить долговечность.
За последние десятилетия было предложено более 200 теорий старения.
Тем не менее ни одна из до сих пор предложенных теорий не является универсальной или даже в значительной степени вскрывающей механизмы старения. Изложенные в дальнейшем многочисленные теории старения сгруппированы, в основном, по принципу последовательности уровней организации протоплазмы, на которых предполагаются решающие изменения, приводящие в конечном счете к снижению жизненности организма ниже критического уровня, а отсюда — к смерти.
На данный момент, и пока есть больше информации об этом, мы можем думать, что старение производится комбинированным эффектом травм организма и защитных механизмов у человека с определенной генетической нагрузкой. То есть, все теории имеют свою часть разума, и ни один из них не может полностью объяснить процесс старения.
Теоретически, продление жизни будет иметь максимум, определяемый долговечностью каждого вида. Цель, которую нужно искать, — соответствовать ожидаемой продолжительности жизни с максимальной выживаемостью. Короче говоря, секрет продления жизни — это искусство научиться не сокращать его.
Поэтому теории старения (понимаемого в широком смысле этого слова как возрастного развития вообще) приводятся, начиная с тех, которые ведущими факторами онтогенеза принимают изменения, развивающиеся на молекулярном уровне организации протоплазмы, и кончая теми, которые относят эти изменения к целостно-организменному ее уровню.
Специалист по семейной медицине и гериатрии. Автоматический перевод еще не является совершенной технологией, пожалуйста, извините возможные ошибки, содержащиеся на странице. Вы можете найти оригинальную версию текста на следующем языке. Стареть — это единственный способ жить долго.
Все хотят жить долго, но никто не хотел бы быть старым. Максимальная наблюдаемая долговечность некоторых видов животных. Первоначально это вопрос точного определения биологического старения, который также называют старением, и предоставления надежных показателей.
Теории «Изнашивания» и «Растраты жизненной материи и энергии»
Наиболее примитивными и в то же время первоначально казавшимися самоочевидными были механистические теории, рассматривавшие старение как простое изнашивание клеток и тканей. Теория «изнашивания» была выдвинута Мопа (Maupas, 1888), утверждавшим, что организм по сущности своей природы не более чем механизм, а все механизмы ухудшаются и портятся вследствие самой деятельности их.
Основным возражением против этих теорий является коренное отличие, существующее между живой и неживой природой. Ф. Энгельс сформулировал это различие так: «Жизнь есть способ существования белковых шел, и этот способ существования состоит по своему существу в постоянном самообновлении химических составных частей этих тел… Другие, неживые тела тоже изменяются, разлагаются или комбинируются в ходе естественного процесса, но при этом они перестают быть тем, чем они были… Но то, что в мертвых телах является причиной разрушения, у белка становится основным условием существования» (Маркс К. и Энгельс Ф. Соч. Изд. 2-е, т. 20, с. 82-83).
Первый критерий, который приходит к духу, характеризующему старение, как представляется, является долговечностью или ожидаемой продолжительностью жизни, то есть средней продолжительностью жизни человека. Однако ясно, что эти данные зависят не только от старения, но и от экологических критериев. Они рассматривают, как и Нобелевская премия в медицине Петр Медавар, гипотетический пример, богатый преподаванием, популяции труб, проверенных в лаборатории. Если пренебречь трещинами, которые могут в конечном итоге повлиять на их хрупкость, эти трубки «не возрастут» не будут.
Теории «изнашивания»
оказались совершенно неспособными объяснить первоначальное прогрессивное развитие организмов, лишь молчаливо предполагая, что оплодотворение и присущее начальному эмбриогенезу быстрое деление клеток — единственные процессы, определяющие коренную «зарядку» биологической системы.
К теориям «изнашивания» примыкают теории растраты в онтогенезе гипотетического «жизненного фермента» (Butschli, 1882), «субстрата жизни», локализованного в ядрах клеток (Тарханов, 1891), «запаса жизненной энергии» (Pfluger, 1890; Rubner, 1908). Весьма близка к этому и концепция Лёба (Loeb, 1903, 1908), который считал, что в каждом яйце имеются определенные вещества, специфичные для каждого вида и постоянно разрушающиеся; разрушение этих веществ обусловливает явления старости и смерти; разница в специфической животных зависит от разницы в количестве и специфическом характере этих веществ.
Тем не менее, давление окружающей среды, представленное здесь в результате манипуляций с лабораторными исследователями и помощниками, неизбежно приведет к разрушению каждой из тестируемых трубок. Таким образом, можно полностью говорить о долговечности пробирки, но она не имеет никакого отношения к какому-либо внутреннему старению, но зависит исключительно от мастерства экспериментаторов. Таким образом, согласно лабораториям, продолжительность жизни пробирки может быть умножена на десять. То же самое происходит и в популяциях животных.
Рубнер (Rubner, 1908) выдвинул «энергетическую» теорию старения, основой которой явились его определения количества энергии, которая может быть израсходована за всю взрослую жизнь одним килограммом массы тела организма высших животных.
Он утверждал, что, за исключением человека, это количество энергии удивительно постоянно для любого животного, и, следовательно, «запас прочности» протоплазмы, являющейся субстратом для развития этой энергии, у всех видов близок. Отсюда — чем энергичнее тратится энергия, тем скорее умирает животное.
Две группы особей одного и того же вида, которые, следовательно, должны иметь сходное биологическое старение, могут иметь очень различную долговечность в зависимости от того, находится ли она в природе или в неволе, в зависимости от количества хищников и т.д. нам необходимо отказаться от использования простого Критерий долговечности, характеризующий биологическое старение.
Затем можно было попытаться использовать меры спортивного мастерства: например, ясно, что старик не может соревноваться на 100 метрах с молодым человеком. Однако старение не является единственной причиной возможного снижения результатов: спортсмен, который начнет курить и больше не будет контролировать свой рацион, несомненно, увидит, что их результаты резко упадут, но это не связано со старением их тела, Подобные проблемы возникают, когда вас интересуют другие функции организма, такие как память или плодовитость.
В частности, животные малых размеров, с соответственно высоким отношением поверхности к массе тела, тратящие поэтому относительно много энергии, быстрее умирают. Человек способен, как исключение, «пропустить» за жизнь на килограмм массы тела в 3-4 раза больше энергии, чем все другие животные. Уже чисто экспериментально Пюттер (Putter, 1911) показал, что в отношении очень многих животных это далеко не так — даже у крупных млекопитающих жизненная трата энергии на килограмм массы тела варьирует очень сильно.
Фактически, хорошим показателем старения, по-видимому, является эволюция коэффициента смертности, который можно определить как вероятность смерти в следующем году в определенном возрасте. Смертность следует за взрослой жизнью с экспоненциальным ростом: если она идет от 1% до 2% за данный момент времени, она будет идти от 2% до 4% одновременно. Очевидно, что точные показатели смертности индивидуумов одного и того же вида зависят от многих факторов. Например, у человека будет меньшая вероятность смерти, если он живет в промышленно развитом и высокомеризованном обществе, чем если он живет в обществе, основанном на сельском хозяйстве, и очень чувствителен к эпидемиям.
Если экспериментальные данные Рубнера не получают достаточного подтверждения, то еще менее приемлемы его «практические» выводы: продление жизни может достигаться преимущественно за счет минимальной траты энергии, что для человека означает предельное ограничение всяческой активности. Опыт всей современной социальной гигиены и геронтологии учит, наоборот, тому, что пассивный, недеятельный образ жизни резко ее сокращает.
Точно так же эти данные различаются во время войны или в мирное время или в зависимости от того, является ли она мужчиной или женщиной. Тем не менее, время удвоения смертности, по-видимому, почти постоянное внутри вида. У мужчин это около восьми лет. На самом деле это может варьироваться от 7 до 26 лет, но если мужчины старше 40 лет считаются и смертельные случаи не по естественным причинам устраняются, получаются данные, которые могут все еще отличаться.
Таким образом, время удвоения смертности дает нам соответствующий показатель для измерения скорости старения и сравнения различных видов животных: десять дней для дрозофилы, три месяца для лабораторных мышей и восемь лет для людей, У одних и тех же видов неравенство перед лицом старения, похоже, появляется, например, есть семьи, чьи члены часто имеют большую долговечность. Хотя это не может быть безопасным, это может быть только лучшее сопротивление, передаваемое генами, некоторым заболеваниям, а не уменьшение старения.
Наилучшая самообновляемость протоплазмы достигается именно при деятельной жизни, оптимально заполненной трудом и активным отдыхом, включающим физическую закалку и напряжения (Мечников, 1907; Богомолец, 1950; Нагорный, 1940; Никитин, 1940, 1941, 1954, 1963; Аршавский, 1967; Давыдовский, 1966; Comfort, 1967; Муравов, 1968; Фролькис, 1970; Чеботарев, 1970).
Своеобразная модификация теории «изнашивания», получившая новое название «теории интенсивности жизни»
(the rate of living theory), была развита Пирлем (Pearl, 1924, 1928), и предполагаемая ею обратная связь между калорийными тратами организма и длительностью жизни была исследована на лабораторных животных (Carlson et al., 1957; Johnson et al., 1961).
Известны также такие заболевания, как синдром Хатчинсона-Гилфорда или синдром Вернера, которые, как представляется, ускоряют старение людей: выпадение волос, повышенный риск некоторых сердечно-сосудистых заболеваний, повышенный риск развития рака для синдрома Вернера, Однако все признаки старения не появляются: пациенты особенно не страдают от диабета или болезни Альцгеймера. Это было бы не истинное ускоренное старение, а скорее появление каких-то впечатляющих и трагических симптомов.
Число теорий, с которыми они сталкиваются в области старения, впечатляет: российский геронтолог Жорес Медведев считал больше, чем многие, но не очень заинтересованы в причинах, а скорее в механизме старения. В этом смысле они не обязательно противоречат друг другу и могут просто описывать несколько аспектов одного и того же явления.
Эти исследователи у крыс подопытной группы повышали обмен энергии на 30% понижением температуры окружающей среды. Контрольные крысы, находившиеся в условиях теплового комфорта, жили при этом значительно дольше. Опыты эти, однако, нельзя признать убедительными, так как примененные в опыте сниженные температуры у крыс, как гомойотермных животных, вызывали сложные, истощающие при длительном проведении опыта, реакции напряжения, что само по себе не могло не укоротить жизнь.
Теория добра вида
С точки зрения теории, почему старение, только три серьезные гипотезы были столкнулись, а два из них оказались ошибочными. Это, к сожалению, не означает, что третий хороший, у исследователей всегда отсутствуют данные о причине старения. Эволюция вида посредством естественного отбора может произойти только в случае обновления поколений. Только в результате воспроизводства появляются новые комбинации генов, предоставляя новые характеристики индивидууму, который, таким образом, может лучше адаптироваться к своей среде в постоянных изменениях.
Возражая против «голой энергетики» и механистического понимания закона поверхности Рубнером, Аршавский (1967) в своей концепции физиологических основ старения связывает длительность жизни с выдвинутым им «энергетическим правилом мышц».
Он считает, что напряжение процессов окисления в организме в основном определяется антигравитационным и динамическим напряжением мышц и особенностями регуляции этого напряжения нервной системой, в частности выраженностью механизмов торможения, обеспечивающих экономию энергетических затрат в состоянии покоя. Значение напряжений (в том числе и мышечных) для полноценного самообновления протоплазмы особенно подчеркивается в концепциях «возбужденного синтеза» (Никитин, 1940, 1941) и «избыточной компенсации оптимальных физиологических напряжений» (Никитин, 1958, 1963).
Теория блага видов заключается в том, что старение позволяет именно это обновление поколений, пожилые люди умирают, оставляя место для младшего. Поэтому для блага видов, а не для него самих, существует возраст. Эти животные размножаются только один раз в течение своей жизни и страдают сразу же после ускоренного старения, что быстро означает их смерть.
Кажется естественным объяснить, что теорией добра вида: старение не является естественным этапом жизни, таким как рождение или размножение, этот этап позволяет ускорить смерть человека и, следовательно, облегчить обновление поколений. Однако эта теория представляет собой серьезную проблему: она предполагает, что эволюция выбирает характеристики, благоприятные для группы, а не для индивида. Но это противоречит принципам биологии эволюции. Они представляют себе, например, население, в котором каждая женщина рождает двух детей в течение своей жизни, мужчины и женщины, и что все люди умирают от естественной смерти.
Концепция об истощении жизненно важных ферментов в постмитотических клетках
получила позднее неожиданное развитие (Mcllwain, 1946). Исходя из современных представлений о функционировании генного аппарата клетки, автор предположил, что многие жизненно важные ферменты могут синтезироваться только в определенные фазы деления клетки, при разделении цепей ДНК и связанной именно в этот период с ними РНК хромосомно-ядрышковой системы.
Он отлично балансирует это население. Население, которое остается постоянного размера, ресурсов не хватает, и обновление поколений осуществляется без проблем. Теперь они предполагают, что происходит изменение, и что ген, который удваивает долголетие, и, следовательно, число детей появляется у самки. Этот ген явно плохо для группы, поскольку, если он распространяется, население будет продолжать расти экспоненциально, что вызовет проблему нехватки ресурсов. Однако этот ген хорош для человека, который живет дольше и передает больше детей своему генетическому наследию.
В период покоя клеточного ядра эти ферменты уже не могут создаваться заново, постепенно распадаются, и этот распад может быть либо весьма быстрым (для короткоживущих видов), либо весьма медленным (для долгоживущих видов). Однако трудно допустить, что такие постмитотические ткани, как нервная, могут в течение всей жизни долгоживущего организма (например, 80 лет у человека) сохранять полноценными свои раз навсегда синтезированные ферментные наборы. Кажущийся случай «истинного снашивания» клеток представляет собою эритроцит млекопитающих.
То, что предсказывает эволюция, состоит в том, что этот новый ген расширяется, поскольку в меру поколений часть носителя индивидуумов этого гена будет все более и более важна. Таким образом, выбор производится в индивидуальном, а не в групповом режиме, а теория блага видов признана недействительной.
Метаболизм создает побочные продукты, способные повредить клетки и которые, безусловно, являются одним из. Поэтому можно думать, что скорость метаболизма человека, которую можно назвать их жизненным типом, обусловливает их старение. Каждая клетка некоторых видов животных имела бы тот же «метаболический капитал», который можно рассматривать как потребление энергии. Таким образом, клетки и, следовательно, организм возрастут пропорционально потреблению этого капитала.
Теряя при созревании свой генный аппарат и его цитоплазматические дериваты, он утрачивает вместе с тем свои способности к синтезу de novo нуклеиновых кислот и белков, в том числе й ферментов, что приводит к его дегенерации.
Однако и здесь далеко не утрачиваются остатки генного аппарата, и, кроме того, отмирание эритроцита значительно ускоряет «предсмертное» накопление в нем метгемоглобина вместо гемоглобина и связанные с этим токсические продукты оксидоредукции (Lemberg, Lagge, 1949).
Похоже, что большое количество проверок поддерживает эту теорию: чем больше животное велико, тем больше у него есть клетки, и тем больше он живет старым. Дрозофила, находящаяся в более холодной окружающей среде, живет дольше, и известно, что снижение температуры приводит к уменьшению химических реакций, являющихся основой метаболизма. Наконец, один эксперимент показал, что если крыс или лабораторных мышей недостаточно кормить от 30% до 40% на ограниченный отчет, а не корма, но, избегая недоедания, эти животные жили на 20-40% старше.
Это можно объяснить теорией типа жизни путем отсроченного старения при отсутствии топлива для метаболизма. Следствием, которое эта теория могла бы иметь на людях, если бы это оказалось правдой, было совершенно неожиданным: было бы необходимо сделать вывод, что для того, чтобы возрастать медленнее и, следовательно, жить дольше, нужно было бы есть очень мало, но достаточно и избегать все физические упражнения, большой потребитель энергии!
К теориям изнашивания можно отнести и теорию Селье
(Selye, 1950, 1958), предположившего, что патологические изменения, являющиеся следами пережитых стресс-реакций, накопляясь в клетках и тканях, приводят к старению и смерти. В своих экспериментах автор подвергал животных длительному воздействию различных факторов, вызывающих стресс: охлаждению, встряхиванию, громким шумам и т. д., и наблюдал проявления истощения, по ряду показателей близкие к проявлениям старения.
Однако здесь в лучшем случае могла идти речь только о внешне аналогичных проявлениях по своей сути разных биологических процессов. Может быть, именно неудовлетворенность этой теорией вынудила Селье (Selye, 1960) позднее выдвинуть другую, кальциевую теорию старения. Ему удалось обнаружить глубокие изменения кальциевого обмена — переход кальция из костей в мягкие ткани и массивные отложения кальция в сердечно-сосудистой системе при даче больших доз витамина D или при длительном введении паратгормона.
Нет, однако, никаких оснований для предположения о том, что в старости организм перегружен витамином D или что его околощитовидные железы продуцируют резко повышенное количество паратгормона. Наоборот, есть все основания утверждать, что концентрация витаминов в крови, при пониженной всасываемости их, в этом возрасте даже заметно ниже, чем в молодости. Инкреция околощитовидных желез к старости также несколько снижена (Пузик, 1951).
Теорию Селье подвергли тщательной проверке Куртис и его сотр. (Curtis, Healey, 1957; Curtis, Gerhardt, 1958; Stevenson, Curtis, 1961). Они установили, что как однократные обработки мышей массированными (полулетальными) дозами химических агентов, вызывающих типичный стресс, так и длительная обработка большими, но не летальными дозами токсинов не укорачивают их жизнь.
В то же время агент, вызывающий повреждение генного аппарата митотических клеток (рентгеновские лучи), резко ее сокращает. Эти исследования показали, таким образом, что теория стресс-реакций как основы процессов старения не подтверждается экспериментально.
Н.И. Аринчин, И.А. Аршавский, Г.Д. Бердышев, Н.С. Верхратский, В.М. Дильман, А.И. Зотин, Н.Б. Маньковский, В.Н. Никитин, Б.В. Пугач, В.В. Фролькис, Д.Ф. Чеботарев, Н.М. Эмануэль
Введение
1. Теории старения
2.2 Синдром Вернера
2.3 Синдром Ротмунда-Томсона
2.4 Синдром Коккейна
2.5 Синдром Дауна
5. Гены долголетия человека
Заключение
Список использованных источников
Введение
Продолжительность жизни является комплексным количественным признаком. Выявление генетических механизмов ее формирования — фундаментальная проблема биологии развития, эволюционной генетики и молекулярной геронтологии.
Старение в биологии — процесс постепенного угнетения основных функций организма, в том числе регенерационных и репродуктивных, вследствие чего организм становится менее приспособленным к условиям окружающей среды (теряет способность противостоять стрессам, болезням и травмам), что делает гибель организма неизбежной. Даже в благоприятных лабораторных условиях старение проявляется у подавляющего большинства видов животных.
Старение протекает с разными скоростями у разных видов, что, по всей видимости, указывает на то, что причиной старения является не только механический износ, но и генетическая обусловленность. Старение — комплексный процесс взаимодействия генов и среды, регулируемый стрессом, метаболическими факторами и репродукцией, а также защитными системами на уровне клетки, ткани и организма. Геномная регуляция еще не доказывает того, что старение «запрограммировано». Изменение активности (экспрессии) определенных генов, наблюдаемое при старении, может быть ответом на случайные повреждения (молекулярные ошибки, оксидативный стресс) или отражать побочные плейотропные (множественные) эффекты генов, контролирующих процессы роста, развития и метаболизма.
1. Теории старения
·Теломерная теория (В Америке 1961 году ученый — геронтолог Л. Хейфлик установил, что человеческие фибробласты — клетки кожи, способные к делению, — «в пробирке» могут делиться не более 50 раз. Теория не получила развития и одобрения коллег.)
·Элевационная (онтогенетическая) теория старения
(Главная причина старения — это возрастное снижение чувствительности гипоталамуса к регуляторным сигналам, поступающим от нервной системы и желез внутренней секреции)
·Адаптационно-регуляторная теория
(Теория старения, разработанная знаменитым украинским — физиологом и геронтологом В.В. Фролькисом в 1960-70-х гг., основана на широко распространенном представлении о том, что смерть и старость генетически запрограммированы)
·Теория свободных радикалов
(Согласно этой теории, причиной нарушения функционирования клеток являются необходимые для многих биохимических процессов свободные радикалы — активные формы кислорода, синтезируемые главным образом в митохондриях — энергетических фабриках клеток.)
·Старение — это ошибка
(Основой теории стало то, что радиация вызывает мутацию клеток, что приводит к старению организма в целом)
·Теория апоптоза (самоубийства клеток) (Академик В.П. Скулачев называет свою теорию теорией клеточного апоптоза. Апоптоз — процесс запрограммированной гибели клетки.)
старение долголетие теория ген
2. Наследственное преждевременное старение
2.1 Синдром Хатчинсона-Гилфорда
Крайне редкое заболевание. Его частота составляет 1 на 1 000 000 человек. Фенотип пациентов чрезвычайно характерный: маленький рост, «птичье лицо» с клювообразным профилем, преобладание размеров мозговой части черепа над лицевой, выступающая венозная сеть на коже мозговой части, как правило, обнаженной вследствие аллопеции, часто тотальной, с выпадением бровей и ресниц. Наблюдается резкая гипоплазия ключиц, дефекты формы и числа зубов, сухая истонченная кожа, практически полное отсутствие подкожной жировой клетчатки, отставание в развитии, особенно физическом. Больные бесплодны, хотя в литературе описан случай рождения ребенка у пацентки с синдромом Хатчинсона — Гилфорда. Средняя продолжительность жизни описанных носителей синдрома — 13 лет (как редкое наблюдение описан единственный 45-летний пациент). Причиной смерти, как правило, служит инфаркт миокарда, с выявлением на аутопсии генерализованного атеросклероза и фиброза миокарда, а также отложения жироподобного вещества в тканях мозга и паренхиматозных органов.
Репарация ДНК при синдроме Хатчинсона — Гилфорда нарушена: установлено, что клетки его носителей не способны избавляться от вызываемых химическими агентами сшивок ДНК-белок. Но главная диагностическая особенность клеток больных с данным синдромом состоит в резко сниженном, по сравнению с нормой, количестве делений, которое способны пройти клетки в культуре (так называемый лимит, или число Хейфлика). В 1971 г.А.М. Оловников высказал предположение об укорочении хромосомных теломер в процессе развития клеток. А в 1992 г. было показано, что для клеток пациентов с синдромом Хатчинсона — Гилфорда характерно врожденное укорочение теломер. Анализ взаимосвязи между лимитом Хейфлика, длиной теломер и активностью теломеразы (фермента, способного наращивать конец теломерной ДНК) дает возможность соотнести естественное старение и процесс формирования клинической картины при синдроме Хатчинсона — Гилфорда.
Крайне низкая частота встречаемости данной формы прогерии позволяет лишь высказывать гипотезы о типе наследования. Аутосомно — рецессивный тип предполагается отдельные черты преждевременного старения.
2.2 Синдром Вернера
Причиной данной болезни является неполноценное развитие гипофиза (основная эндокринная железа, расположена в основании головного мозга; регулирует действие гормональной системы) ещё во внутриутробный период в результате перенесённой беременной женщиной инфекции, интоксикации, травмы. Возможна и наследственная предрасположенность к неполноценному развитию гипофиза
Симптомы и признаки:
§проявляется патологией кожи — участками истощения, атрофии, изъязвления или участками утолщения кожи
§преждевременным облысением и поседением волос
§в гипофизе иногда обнаруживаются кисты
§больные бывают низкорослые (карликового роста) с атрофированными половыми органами
§изредка встречается гинекомастия (развитие у мужчины молочных желез по женскому типу при некоторых эндокринных заболеваниях)
§жалобы на быструю утомляемость
§при рентгенологическом исследовании часто обнаруживается обызвествление артерий, остеопороз (заболевание, характеризующееся снижением плотности костей, химический состав кости не изменяется, но снижается её плотность, уменьшается прочность и увеличивается вероятность переломов)
§при лабораторной диагностике выявляется повышенный уровень сахара в крови и снижение уровня 17 — кетостероидов в моче (читайте на сайте статью «17-кетостероиды»)
Вернера синдром (ВС) (прогерия взрослых) — редкое наследственное аутосомно-рецессивное соединительнотканное заболевание (М1М 272 700). Проявляется преждевременным старением кожи, поражением нервной, эндокринной, костной и других систем организма, а также увеличением риска развития злокачественных новообразований внутренних органов и кожи: сарком, меланомы, немеланотических раков кожи, лимфом кожи и др. Болеют чаще мужчины 20-30 лет. Молекулярная основа ВС связана с мутациями в гене WRN, кодирующего ДНК-хеликазу. У больных ВС отмечено снижение активности натуральных киллеров, что может быть причиной повышения частоты опухолей. Однако связь ВС с другими синдромами преждевременного старения, такими как метагерия, акрогерия и прогерия, не определена.
Обоим синдромам свойственно ускоренное развитие обычных признаков естественного старения, однако в первом случае они начинают развиваться с рождения и больные редко доживают до 20 лет. Во втором случае ускоренное старение начинается с периода полового созревания и продолжительность жизни может достигать 30-40 лет. Отмечают, что смерть наступает при характерных для глубокой старости явлениях угасания функций либо от типичной возрастной патологии, включая рак, сердечную недостаточность, мозговые нарушения и другие заболевания. Недавно ген синдрома Вернера (WRN) был клонирован.
2.3 Синдром Ротмунда-Томсона
редкий наследственный симптомокомплекс, характеризующийся специфическим поражением кожи (пойкилодермия, гиперкератоз), катарактой, фоточувствительностью, дистрофией волос, ногтей, зубов, низким ростом, гипогонадизмом, нарушением оссификации, увеличенным риском развития злокачественных неоплазий. В редких случаях возможна задержка умственного развития. Диапазон и выраженность клинических признаков у больных могут широко варьировать.
Впервые данный синдром был описан немецким офтальмологом August von Rothmund-младшим в 1868 г., который отметил сочетание двусторонней катаракты со своеобразным поражением кожи (дисхромия, телеангиэктазии) у ребенка из изолированной вырождающейся альпийской деревни.
Значительно позже, в 1923 г., британский дерматолог M. S. Thomson описал «до настоящего времени неописанную наследственную болезнь» и назвал ее «poikiloderma congenita», характеристики клинической картины которой были идентичны кожным проявлениям, отмеченным ранее Ротмундом (по всей видимости, автор не знал о публикации немецкого офтальмолога). При этом Томсон не отмечал у больного поражения глаз, что послужило поводом к выделению самостоятельной нозологии, названной в его честь.
В то же время ряд авторов отрицают существование синдрома Томсона, указывая на возможность формирования так называемого «неполного» синдрома Ротмунда, при котором в клинической картине заболевания отсутствует катаракта. Попытку примирить разнящиеся точки зрения сделал P. Wodniansky, предложив использовать единое обозначение этих симптомов — «врожденная пойкилодермия».
В последние три десятилетия возобладало мнение о тождественности синдромов, что привело к упоминанию фамилий обоих авторов при нозологическом обозначении заболевания — синдром Ротмунда-Томсона. И, наконец, в пользу термина «синдром Ротмунда-Томсона» сделал свой выбор O. Braun-Falco, подчеркнув, что катаракта развивается примерно у 50% больных.
2.4 Синдром Коккейна
Наследуется по аутосомно-рецессивному типу, при этом мужчины и женщины заболевают с одинаковой частотой. В случае развития этой патологии можно заметить атрофические изменения со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки, толщина которых заметно уменьшается, возникает повышенная чувствительность к солнечному свету, размеры головы чрезмерно маленькие, по мере роста все более отчетливой становится непропорциональная карликовость, появляются признаки умственной отсталости. При более тщательном обследовании в специализированном стационаре выявляются патологические изменения со стороны органа зрения (дегенеративные изменения сетчатки, атрофия зрительного нерва). Такие люди зачастую страдают снижением слуха вплоть до глухоты. Помимо того, часто отмечаются нарушения со стороны нервной системы (атаксия, периферическая нейропатия).
Дети с этой наследственной патологией рождаются абсолютно нормальными, совершенно ничем не отличаясь от здоровых. Признаки заболевания могут развиться очень рано, в возрасте 6 месяцев, но в большинстве случаев начинают появляться на 2-3-м году жизни. Первым проявлением синдрома Коккейна является повышенная чувствительность к солнечному свету открытых участков тела, что выражается в появлении после инсоляции отечности и покраснения, которые располагаются на лице в виде бабочки. Иногда могут появляться и буллезные высыпания. Кроме того, ребенок начинает заметно отставать в росте от своих сверстников, отстает также и в массе, умственном развитии, отличается эмоциональной нестабильностью, нарушением походки, речи. Больные имеют характерный внешний вид: истощены, имеют низкий рост, маленькую голову, старческий вид, «птичий» нос, запавшие глаза, большие уши, верхняя челюсть чрезмерно выступает вперед, передние зубы сильно наклонены вперед, конечности непропорционально длинные, кисти и стопы больших размеров, синюшное окрашивание кожи кончика носа, ушей, пальцев и губ, суставы деформированы, отмечается искривление позвоночника, грудная клетка узкая. При проведении рентгенологического исследования выявляют утолщение костей черепа, отложения солей кальция в полости черепа и некоторые другие характерные признаки рассматриваемого синдрома. В результате врожденного недоразвития желез снижена интенсивность пото — и слезоотделения, волосы тонкие, редкие, рано седеют. Помимо изменений со стороны сетчатки, можно отметить появление светобоязни, помутнение роговицы, катаракту. Нарушения со стороны нервной системы обычно проявляются заиканием и патологическими движениями глазных яблок. Половое развитие в большинстве случаев нарушено. Прогноз при этом синдроме неблагоприятный, заболевание протекает постоянно прогрессируя, в большинстве случаев заканчивается летальным исходом между 20 и 30 годами от последствий сосудистого атеросклероза.
2.5 Синдром Дауна
Возникает в результате генетической аномалии. Впервые признаки людей с синдромом Дауна описал в 1866 году английский врач Джон Лэнгдон Даун (Down), чье имя и послужило названием для данного синдрома.
Синдром Дауна возникает в результате генетической аномалии. Впервые признаки людей с синдромом Дауна описал в 1866 году английский врач Джон Лэнгдон Даун (Down), чье имя и послужило названием для данного синдрома. Причина же синдрома была обнаружена лишь в 1959 году французским ученым Жеромом Леженом (Lejeune).
Синдром возникает из-за процесса расхождения хромосом при образовании гамет (яйцеклеток и сперматозоидов), в результате чего ребенок получает от матери (в 90% случаев) или от отца (в 10% случаев) лишнюю 21-ю хромосому. У большинства больных синдромом Дауна имеется три 21-х хромосомы вместо положенных двух; в 5 8% случаев аномалия связана с присутствием не целой лишней хромосомы, а ее фрагментов.
Из характерных внешних признаков синдрома отмечают плоское лицо с раскосыми глазами (как у монголоидной расы, поэтому раньше это заболевание называли монголизмом — mongolism), широкими губами, широким плоским языком с глубокой продольной бороздой на нем. Голова круглая, скошенный узкий лоб, ушные раковины уменьшены в вертикальном направлении, с приросшей мочкой, глаза с пятнистой радужной оболочкой (пятна Брушфельда — Brushfield»s spots). Волосы на голове мягкие, редкие, прямые с низкой линией роста на шее. Для людей с синдромом Дауна характерны изменения конечностей — укорочение и расширение кистей и стоп (акромикрия). Мизинец укорочен и искривлен, на нем только две сгибательные борозды. На ладонях только одна поперечная борозда (четырехпалая). Отмечаются неправильный рост зубов, высокое небо, изменения со стороны внутренних органов, особенно пищевого канала и сердца.
3. Гены гибели и долголетия у Drosophila melanogaster
Среди линий плодовых мух с инсерцией P-элемента были обнаружены долгоживущие мутанты Indy (I am not dead yet) с двукратно увеличенной средней продолжительностью жизни и увеличенной на 50% максимальной продолжительностью жизни (Rogina et al., 2000). Этот ген кодирует белок, гомологичный переносчику Na-дикарбоксилазы млекопитающих, ответственной за захват и обратный захват таких субстратов в цикле Кребса, как янтарная кислота, цитрат и альфа-кетоглютарат.
Также к увеличению продолжительности жизни дрозофил приводит мутация в рецепторе стероидного гормона экдизона. (Simon et al., 2003). Гетерозиготные мухи с такими мутациями живут на 40-50% дольше мух дикого типа и характеризуются повышенной устойчивостью к стрессу. У них отсутствуют дефекты в овогенезе и сперматогенезе, что позволяет предполагать, что увеличение продолжительности жизни у этих мутантов обусловлено изменениями в репродуктивной системе.
4. Теломерная теория старения
Американским биохимиком и геронтологом Л. Хейфликом (Hayflick L.) в 1961г. были опубликованы исследования по продолжительности жизни фибробластов человека in vitro. Было установлено, что клетки могут делиться (а значит и самообновляться) не более 50 раз. Это явление названо лимитом Хейфлика. Сам ученый не смог предложить достаточно обоснованного объяснения обнаруженному явлению. Позднее, в 1971г. научный сотрудник Института биохимической физики РАН А.М. Оловников, используя данные о принципах синтеза ДНК в клетках, предложил гипотезу, по которой «предел Хейфлика» объясняется тем, что при каждом клеточном делении хромосомы немного укорачиваются. У хромосом имеются особые концевые участки — теломеры, которые после каждого удвоения хромосом становятся немного короче, и в какой-то момент укорачиваются настолько, что клетка уже не может делиться. Тогда она постепенно теряет жизнеспособность — именно в этом, согласно теломерной теории, и состоит старение клеток.
Некоторые же клетки способны делиться постоянно. Например, половые клетки. Известны культуры раковых клеток, продолжающих свое деление на протяжении более сотни лет. Это явление нашло объяснение в 1985г, когда был обнаружен фермент, позволяющий восстанавливать редуцированный участок ДНК — теломераза. Это открытие, в свою очередь, подтвердило теломеразную теорию старения.
Также было установлено, что предел в 50-80 делений человеческие клетки должны исчерпать за приблизительное время в 120 лет, однако в большенстве случаев мы этого не видим, и к концу жизни организма, теломеры укорочены, как если бы клетка делилась именно 60 раз. Это объясняется тем, что теломеры укорачиваются не равномерно. Использовав регрессионный анализ данных о скорости укорочения теломер в клетках человека из 15 различных тканей и органов, (Takubo et al. 2002
) установили, что они в среднем укорачиваются на 20-60 пар оснований в год. Авторы подчеркивают, что длина теломер не имеет отчетливой корреляции со временем обновления клеток in vivo и скорее является индивидуальной характеристикой. Теломераза — возможно и есть тот ключ к воротам бессмертия. Но существуют клетки, в которых теломеразная активность резко повышена и клетки продолжают делиться — раковые клетки. Дальнейшее изучение механизмов теломеразной активности продолжено.
5. Гены долголетия человека
В настоящее время принято считать, что только один ген аполипопротеина Е (АпоЕ) имеет существенное значение для долгожительства человека. У столетних выявлено отчетливое преобладание аллеля АпоЕ Е2 над аллелем Е4 (Schachter et al., 1994). Преобладание аллеля Е4, напротив, предрасполагает к гиперхолестеринемии, коронарной болезни сердца и болезни Альцгеймера (но не к раку или диабету). У лиц старше 90 лет риск болезни Альцгеймера, связанный с АпоЕ Е4, достигает плато. Более того, некоторые столетние с полиморфизмом Е4/Е4 полностью сохранны ментально, и неизвестно, определяется ли это защитным эффектом какого-либо гена или просто случайностью (Finch, Ruvkun, 2001). Полагают, что АпоЕ должен рассматриваться скорее как ген «хилости» (frailty), a не ген долголетия (Gerdes et al., 2000). На роль генов, определяющих долголетие (или «хилость»), могут претендовать и гены, определяющие МНС гаплотип, метиленотетрафолат редуктазы и знгиотензин-превращающего фермента.
Ген белка р53 также является чрезвычайно важным как для контроля эволюции раковых клеток, ограничивая их бесконтрольный рост и даже вызывая регрессию опухолей, так и для клеточного старения, выполняя функцию удаления старых, нефункционирующих клеток. Белок р53 ведет себя как антионкоген: его введение в трансформированные клетки подавляет их неконтролируемую пролиферацию. Было установлено, что если нормальный р53 участвует в контроле тканевого роста за счет активации генов, вовлеченных в подавление роста, его мутантные формы могут препятствовать этому процессу и инициировать образование опухолей. Мутации гена р53 являются наиболее распространенными мутациями в клетках опухолей человека и были найдены в опухолях различной локализации (Rodin, Rodin, 1998). Недавно были получены данные, что локус klotho ассоциирован с выживаемостью человека, определяемой как постнатальная ожидаемая продолжительность жизни, и также ассоциирован с долголетием, определяемым как ожидаемая продолжительность жизни после возраста 75 лет (Arking et ai., 2002).
Гены аполипопротеина Е (АпоЕ) и ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ) играют важную роль в липидном метаболизме, а поскольку сердечно-сосудистые заболевания являются главной причиной смерти человека, то они непосредственно влияют на продолжительность жизни.
Установлено, что ограничение калорийности питания практически всех биологических объектов сопровождается увеличением продолжительности жизни. Ключевым биологическим параметром при этом является низкий уровень инсулина и IGF-1. Логично предположить, что генетически детерминированные изменения в геноме, приводящие к эффектам ограничения калорийности питания, могут реализоваться увеличением индивидуальной продолжительности жизни.
В целом результаты исследования кандидатных генов долгожительства человека довольно противоречивы. В значительной мере эти противоречия могут быть обусловлены гетерогенностью популяции и проблемами адекватного отбора лиц как для обследуемой группы, так и контроля
Заключение
Данные, полученные в опытах с низшими организмами (дрожжами, нематодой, дрозофилой), свидетельствуют о том, что старение и долголетие в определенной мере зависит от реакции на разнообразные стрессорные факторы (De Benedictis et al., 2001). У позвоночных иммуно-нейроэндокринная саморегулирующаяся система способна длительно эффективно функционировать, несмотря на накапливающиеся с возрастом повреждения. В этой связи заслуживает внимание развиваемая С. Franceschi и соавт. (2000с) точка зрения, что старение млекопитающих является последствием хронического стресса. Способность восстанавливаться после стресса с возрастом снижается. В генетически гетерогенных популяциях человека динамика способности поддерживать адекватно, то есть в сопоставимых с реакцией здоровых лиц пределах, реакцию на стресс, весьма сходна с зависимостью выживаемости от возраста (De Benedictis et al., 2001). Здоровые столетние (Franceschi et al., 2000a), по-видимому, представляют собой самый «хвост» такой кривой, которая формируется наиболее эффективно адаптирующимися индивидуумами, то есть теми, кто обладает способностью постоянно «перенастраивать» себя перед лицом возникающих во времени проблем.