Антидиуретический гормон (АДГ), или вазопрессин — пептид с молекулярной массой около 1100 Д, содержащий 9 аминокислот, соединённых одним дисульфидным мостиком.
Синтез и секреция антидиуретического гормона
.
АДГ синтезируется в нейронах гипоталамуса в виде предшественника препрогормона, который поступает в аппарат Гольджи и превращается в прогормон. В составе нейросекреторных гранул прогормон переносится в нервные окончания задней доли гипофиза (нейрогипофиз). Во время транспорта гранул происходит процессинг прогормона, в результате чего он расщепляется на зрелый гормон и транспортный белок — нейрофизин. Гранулы, содержащие зрелый антидиуретический гормон и нейрофизин, хранятся в терминальных расширениях аксонов в задней доле гипофиза, из которых секретируются в кровоток при соответствующей стимуляции. Стимулом, вызывающим секрецию АДГ, служит повышение концентрации ионов натрия и увеличение осмотического давления внеклеточной жидкости. При недостаточном потреблении воды, сильном потоотделении или после приёма большого количества соли осморецепторы гипоталамуса, чувствительные к колебаниям осмолярности, регистрируют повышение осмотического давления крови. Возникают нервные импульсы, которые передаются в заднюю долю гипофиза и вызывают высвобождение АДГ. Секреция АДГ происходит также в ответ на сигналы от барорецепторов предсердий. Изменение осмолярности всего на 1% приводит к заметным изменениям секреции АДГ.
Это аминокислотный медиатор, продуцируемый как побочный продукт метаболизма метионина. Высокие уровни гомоцистеина связаны с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Повышенные уровни гомоцистеина также могут вызывать повреждение сосудов клетками, поддерживать агрегацию тромбоцитов и увеличивать вероятность тромбообразования.
Андрогены стимулируют рост гомоцистеина, а мужчины примерно на 25% выше, чем женщины. Одно исследование показало, что прием 200 мг энантата тестостерона в течение трех недель не вызывал значительного увеличения гомоцистеина. Неизвестно, является ли короткий период дозирования или относительно умеренная доза фактором в результате исследования.
Механизм действия.
Для АДГ существуют 2 типа рецепторов: V 1 и V 2 . Рецепторы V 2 , опосредующие главный физиологический эффект гормона, обнаружены на базолатеральной мембране клеток собирательных трубочек и дистальных канальцев — наиболее важных клеток-мишеней для АДГ, которые относительно непроницаемы для молекул воды. В отсутствие АДГ моча не концентрируется и может выделяться в количествах, превышающих 20 л в сутки (норма 1,0-1,5 л в сутки). Связывание АДГ с V 2 стимулирует аденилатциклазную систему и активацию протеинкиназы А. В свою очередь, протеинкиназа А фосфорилирует белки, стимулирующие экспрессию гена мембранного белка — аквапорина-2. Аквапорин-2 перемещается к апикальной мембране собирательных канальцев и встраивается в неё, образуя водные каналы. Это обеспечивает избирательную проницаемость мембраны клеток для воды, которые свободно диффундируют в клетки почечных канальцев и затем поступают в интерстициальное пространство. Поскольку в результате происходит реабсорбция воды из почечных канальцев и экскреция малого объёма высококонцентрированной мочи (антидиурез), гормон называют антидиуретическим гормоном.
Сосудистая реакционная способность Эндотелий представляет собой тонкий слой клеток особого типа эпителиальной ткани, которые покрывают внутреннюю поверхность кровеносных сосудов на границе между сосудистыми стенками и кровью и плазмой, протекающей в их полостях. Он играет ведущую роль в сосудистом гомеостазе и непосредственно воздействует на все регулирующие и повреждающие факторы, действующие через кровь. Они также участвуют в ряде важных сосудистых процессов, включая свертывание крови и образование новых кровеносных сосудов.
Пациенты с эндотелиальной дисфункцией имеют тенденцию к большему сокращению кровеносных сосудов, что ограничивает кровоток, повышенное кровяное давление, местное воспаление и снижение циркуляции крови. Это может поставить этих людей на высокий риск сердечного приступа, инсульта или тромбоза.
Рецепторы типа
V 1
локализованы в мембранах ГМК сосудов. Взаимодействие АДГ с рецептором V 1 приводит к активации фосфолипазы С, которая гидролизует фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат с образованием инозитолтрифосфата и диацилглицерола. Инозитолтрифосфат вызывает высвобождение Са 2+ из ЭР. Результатом действия гормона через рецепторы V 1 является сокращение гладкомышечного слоя сосудов. Сосудосуживающий эффект АДГ проявляется при высоких концентрациях гормона. Поскольку сродство АДГ к рецептору V 2 выше, чем к рецептору V 1 , при физиологической концентрации гормона в основном проявляется его антидиуретическое действие.
Эндотелиальные клетки являются чувствительными андрогенами, причем мужской профиль демонстрирует меньшую сосудистую реактивность, чем женщины. Было показано, что злоупотребление анаболическими андрогенными стероидами влияет на эндотелиальную активность и сосудистую реактивность. Исследование, проведенное Университетом Инсбрука в Австрии, показало умеренную, но заметно ухудшенную сосудистую дилатацию и эндотелиальную функцию среди спортсменов с использованием анаболических стероидов. Сосудистая реактивность улучшилась после прекращения введения стероидов.
И головной мозг .
Структура
Синтез и секреция
Типы рецепторов и внутриклеточные системы трансдукции гормонального сигнала
V 1A и V 1B -рецепторы связаны с G q -белками и стимулируют фосфолипазно-кальциевый механизм передачи гормонального сигнала.
Ассоциация Прямая связь между злоупотреблением анаболическими андрогенными стероидами и инсультом и сердечным приступом трудно доказать. Это связано с несколькими факторами. Во-первых, сердечно-сосудистые заболевания распространены среди мужчин, и для их развития требуются десятилетия. Это делает отдельные факторы, способствующие развитию этих болезней, очень трудно изолировать. Данные о долгосрочном использовании стероидов для повышения эффективности в спорте и бодибилдинге также ограничены. С этической точки зрения было бы неплохо провести исследование, в котором участникам будут даваться анаболические стероиды в течение многих лет.
V 1A -рецепторы (V 1 R) локализованы в гладких мышцах сосудов и в печени, агонисты этих рецепторов являются когнитивными стимуляторами и устраняют нарушения в пространственной памяти, вызванные скополамином ; антагонисты ухудшают воспроизведение памяти. Использование этих веществ ограничено способом введения. В качестве примера агонистов V 1 R, действующих на память, можно привести NC-1900 и AVP 4-9 .
Есть также эксперты, которые знают сегодня исследование этих лекарств и которые фактически отрицают свои риски. Человеческая иммунная система реагирует на половые гормоны. Это приводит к функциональным различиям в гендерном иммунитете. Женщины, как правило, имеют более активную иммунную систему, чем мужчины, и более устойчивы к бактериальным и другим видам инфекций. Женская иммунная система с большей вероятностью развивает аутоиммунные заболевания, которые могут быть связаны с более высоким уровнем активности.
Меньшая резистентность к мужским инфекциям, по-видимому, вызвана тестостероном, который является иммунодепрессантным гормоном. Андрогены могут модулировать иммунную систему напрямую, превращая их в эстрогены или изменяя активность глюкокортикоидов. Учитывая, что эти препараты могут влиять на иммунную систему по разным путям и что анаболические стероиды представляют собой очень разнообразный класс лекарств, их воздействие на иммунную систему может варьироваться в зависимости от конкретных условий.
V 1B (V 3)-рецепторы экспрессируются в передней доле гипофиза («аденогипофиз »)и головном мозге, где вазопрессин выступает в роли нейромедиатора. Они отвечают за поведенческую и нейроэндокринную адаптацию к стрессу, а также принимают участие в некоторых психиатрических состояниях, в частности, в депрессиях. Изучение этих рецепторов происходит в основном с использованием селективного антагониста SSR149415 .
При использовании терапевтически изменения в иммунной системе обычно незначительны и не приводят к сильной иммуностимуляции или иммуносупрессии. Хотя это может увеличить риск заражения различными заболеваниями, о значительном увеличении заболеваемости не сообщалось. Эти препараты в значительной степени секретируются из почек через организм, хотя в этом процессе нет сильной токсичности. На самом деле, есть много случаев, когда эти препараты могут использоваться в качестве поддерживающей терапии у пациентов с нарушенной функцией почек.
V 2 -рецепторы связаны с G s -белками и стимулируют аденилатциклазный механизм передачи гормонального сигнала. Локализованы преимущественно в собирательной трубке почки. Эти рецепторы являются мишенью многих лекарств для борьбы с несахарным диабетом. В центральной нервной системе эти рецепторы могут быть мишенью для борьбы с когнитивными расстройствами, но единственным веществом, действие которого было предметом подробных исследований, является агонист этих рецепторов DDAVP (десмопрессин, 1-деамино-8-D-аргинин-вазопрессин), усиливающий память и когнитивные способности .
Например, были назначены анаболические стероиды для увеличения производства эритроцитов у пациентов с анемией, связанных с различными формами заболевания почек. Они даже используются в целом как анаболические средства для поддержания массы тела и для лечения гипогонадизма у пациентов, подвергающихся диализу.
Сообщалось о случаях комбинированной печеночной и почечной недостаточности со злоупотреблением стероидами. В этих случаях почечная недостаточность, скорее всего, является следствием стероидной индуцированной токсичности для печени, такой как холестаз, который, как известно, вызывает острый трубчатый некроз и почечную недостаточность.
Физиологические эффекты
Вазопрессин является единственным физиологическим регулятором выведения воды почкой . Его связывание с V 2 -рецепторами собирательной трубки приводит к встраиванию в её апикальную мембрану белка водных каналов аквапорина 2, что увеличивает проницаемость эпителия собирательной трубки для воды и ведёт к усилению её реабсорбции . В отсутствие вазопрессина, например при несахарном диабете , суточный диурез у человека может достигать 20 л., тогда как в норме он составляет 1.5 литра. В экспериментах на изолированных почечных канальцах вазопрессин увеличивает реабсорбцию натрия , тогда как на целых животных вызывает увеличение экскреции этого катиона . Каким образом разрешить это противоречие, до настоящего времени не ясно.
Следует также отметить, что чрезмерная силовая подготовка может вызвать перегрузку почек. Состояние, называемое рабдомиолизом, вызвано сильным повреждением мышечной ткани, которое выделяет миоглобин и ряд нефротоксических соединений в крови. На высоких уровнях это может привести к почечной недостаточности. Использование стероидов также может вызвать высокое кровяное давление, которое может привести к повреждению почек. Рекомендуется регулярный мониторинг функции почек.
При неправильном использовании они могут вызывать серьезные и иногда опасные для жизни травмы даже в терапевтических дозах. Эти агенты, обычно связанные с клинической гепатотоксичностью, включают флуоксиэстерон, метандростенолон, метиландростенед, метилтестостерон, норэтандролон, оксиметолон и станозолол. Все эти стероиды имеют либо этильную, либо метильную группу у 17 атомов углерода.
Конечным эффектом действия вазопрессина на почки являются увеличение содержания воды в организме, рост объёма циркулирующей крови (ОЦК) (гиперволемия) и разведение плазмы крови (гипонатриемия и понижение осмолярности).
Через V 1A -рецепторы вазопрессин повышает тонус гладкой мускулатуры внутренних органов, в особенности ЖКТ, повышает сосудистый тонус и таким образом вызывает увеличение периферического сопротивления. Благодаря этому, а так же за счёт роста ОЦК, вазопрессин повышает артериальное давление . Однако, при физиологических концентрациях гормона, его сосудодвигательный эффект невелик. Вазопрессин имеет гемостатический (кровоостанавливающий) эффект, за счёт спазма мелких сосудов, а так же за счёт повышения секреции из печени, где находятся V 1A -рецепторы, некоторых факторов свёртывания крови, в особенности фактора VIII (фактор Виллебранда) и уровня тканевого активатора плазмина, усиления агрегации тромбоцитов .
Сообщалось о повреждении печени при использовании неалкилированных этерифицированных инъекционных стероидов, включая нандролондеканоат и энантат тестостерона, в очень редких случаях. Эти стероиды никогда не ассоциировались с тяжелой печеночной недостаточностью и не считаются печеночно токсичными.
Алкилирование молекулы стероида защищает ее от метаболизма ферментами 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназы. Этот фермент обычно окисляет 17-бета-группу стероида, которая не должна оставаться неизменной для сохранения анаболического или андрогенного эффекта. Окисление 17-бета-ола является одним из основных способов дезактивации стероида из печени. Без защиты от этого фермента очень небольшая часть стероида выживет в первом прохождении через печень и войдет в кровоток после приема внутрь. Алкилирование эффективно защищает стероид через водородную связь, необходимую для разложения 17-бета-ола до 17-кето.
В головном мозге участвует в регуляции агрессивного поведения, по-видимому, повышая агрессивность .
Регуляция
Главным стимулом для секреции вазопрессина является повышение осмолярности плазмы крови, обнаруживаемое осморецепторами в самих паравентрикулярном и супраоптическом ядрах гипоталамуса , в области передней стенки третьего желудочка, а так же, по-видимому, печени и ряда других органов. Кроме того, секреция гормона повышается при уменьшении ОЦК, которое воспринимают волюморецепторы внутригрудных вен и предсердий. Последующая секреция AVP приводит к коррекции этих нарушений.
Соединение должно быть метаболизировано другими путями, и в результате его дезактивация печени предотвращается. Этот процесс позволяет очень высокий процент проглоченного стероида проходить в кровоток без изменений, но также нагревает функцию печени. Печень обладает высокой концентрацией андрогенных рецепторов и реагирует на стероидные гормоны. Однако с физиологическими андрогенами, такими как тестостерон и дигидротестостерон, приемлемы только умеренные уровни активности. Это потому, что печень обычно очень эффективна при метаболизме стероидов.
Вазопрессин химически весьма сходен с окситоцином , поэтому может связываться с рецепторами к окситоцину и через них оказывает утеротоническое и окситоцическое (стимулирующее тонус и сокращения матки) действие. Однако его аффинность к OT-рецепторам невелика, поэтому при физиологических концентрациях утеротонический и окситоцический эффекты у вазопрессина гораздо слабее, чем у окситоцина. Аналогично, окситоцин, связываясь с рецепторами к вазопрессину, оказывает некоторое, хотя и слабое, вазопрессиноподобное действие — антидиуретическое и сосудосуживающее.
Концентрация стероидов в печени очень высока после перорального введения, так как пищеварительный тракт доставляет препарат непосредственно этому органу до того, как он достигнет циркуляции. Тот факт, что наиболее эффективный стероид, когда-либо потребляемый человеком на основе мг / мг, является наиболее токсичным для печени, также поддерживает тесную связь между андрогенной активностью и гепатотоксичностью.
Ранняя токсичность печени обычно наблюдается в результатах теста на функцию печени, прежде чем развиваются физические симптомы или дисфункция. Мониторинг печени печени является наиболее эффективным методом предотвращения поражения печени от приема стероидов. Бессимптомная токсичность остается незамеченной и, вероятно, будет прогрессировать до более тяжелой печеночной недостаточности или дисфункции.
Уровень вазопрессина в крови повышается при шоковых состояниях, травмах, кровопотерях, болевых синдромах, при психозах, при приёме некоторых лекарственных препаратов.
Заболевания, вызванные нарушением функций вазопрессина
Несахарный диабет
Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона
Этот синдром обусловлен неполным подавлением секреции АДГ при низком осмотическом давлении плазмы и отсутствии гиповолемии. Сопровождается повышенным выделением мочи, гипонатриемией и гипоосмотическим состоянием крови. Клинические симптомы — летаргия, анорексия, тошнота, рвота, мышечные подёргивания, судороги, кома. Состояние больных ухудшается при поступлении в организм больших объёмов воды (внутрь или в вену); напротив, ремиссия наступает при ограничении употребления воды.
Это состояние описано путем блокирования небольших желчных протоков в печени и прекращения удаления желчи в желчный пузырь. Это вызывает накопление желчных солей и билирубина в крови и печени вместо правильной экскреции через пищеварительный тракт. Это может также вызвать воспаление печени. Симптомы холестаза могут включать недомогание, тошноту, рвоту, боль в животе или зуд. Табуреты могут менять цвет на легкую глину, а моча может стать темнее. Также из-за накопления билирубина в крови наблюдается пожелтение кожи, слизистых оболочек и склеры глаз.
Большой Энциклопедический словарь
ВАЗОПРЕССИН, гормон, выделяемый задней долей ГИПОФИЗА, расположенной под головным мозгом. Его еще называют антидиуретическим гормоном, или АДГ. Его действие предотвращение излишней потери воды путем реабсорбции воды в почечных канальцах при… … Научно-технический энциклопедический словарь
Печеночный холестаз обычно лечат без медицинского вмешательства в течение нескольких недель после отмены любого гепатотоксического стероида. Более серьезные случаи могут занять несколько месяцев до того, как нормальные ферменты печени и функции будут восстановлены. Некоторые врачи начинают поддерживающее лечение урсодезоксихолевой кислотой, которая является вторичной желчной солью и, как известно, имеет гепатопротекторные и антихлестатические эффекты. Однако точная оценка использования этого препарата для лечения вызванной стероидами холестатической желтухи остается неизвестной.
Антидиуретический гормон, пептидный нейрогормон мн. позвоночных, синтезируемый крупноклеточными ядрами гипоталамуса; выделяется нейрогипофизом. В. поддерживает на определ. уровне обратное всасывание воды в почечных канальцах, т. е. уменьшает кол… … Биологический энциклопедический словарь
Сущ., кол во синонимов: 2 • гормон (126) • нейрогормон (5) Словарь синонимов ASIS. В.Н. Тришин. 2013 … Словарь синонимов
Печень очень эластична, и холестаз печени вряд ли будет излечен, если нет дополнительных патологий. Более серьезные осложнения печени встречаются редко, но могут включать кисты печени, портальную гипертензию с варикозной гепатоцеллюлярной аденомой, гепатоцеллюлярной карциномой и ангиосаркомой печени. Некоторые из этих патологий могут быть очень вероломными, быстро развиваться и без ранних симптомов.
Акне Андрогены стимулируют сальные железы в коже, чтобы выделить вещество, называемое кожным салом, которое состоит из жира и остатков мертвых жировых клеток. Чрезмерная стимуляция, вызванная злоупотреблением стероидами, может привести к значительному увеличению размера сальных желез. Они находятся в основе волосяных фолликулов во всех областях кожи. Если уровень андрогена становится слишком высоким, а сальные железы становятся чрезмерно активными, волосяные фолликулы могут засориться кожным салом и мертвыми клетками кожи, что приводит к появлению прыщей.
Вазопрессин. См. антидиуретический гормон. (